Fludarabinefosfaat voor Geneeskunde van Injectie50mg de Antikanker

Fludarabinefosfaat voor Injectie50mg Geneeskunde Tegen kanker

SAMENSTELLING:

Elk flesje bevat 50 van het fludarabinemg fosfaat als gevriesdroogde stevige cake (gelijkwaardig aan 39.05 mg fludarabine per flesje).

FARMACOLOGISCHE ACTIE:

Pharmacodynamic eigenschappen
Fludarabinefosfaat, een fluorinated nucleotideanalogon van antiviral agentenvidarabine, bèta-D-arabinofuranosyladenine 9 (aronskelk-a) die tegen deamination door adenosine deaminase vrij bestand is.
Het Fludarabinefosfaat dephosphorylated snel aan fluoro-aronskelk-2 dat door cellen en toen phosphorylated intracellulair door deoxycytidinekinase aan het actieve trifosfaat, fluoro-aronskelk-ATP 2 wordt opgenomen. Dit metabolite is getoond om ribonucleotide alpha- reductase, DNA-polymerase/delta en epsilon, DNA-primase en DNA-ligase te verbieden daardoor remmend DNA-synthese. Voorts komt de gedeeltelijke remming van RNApolymerase II en voortvloeiende vermindering van eiwitsynthese voor.
Terwijl sommige aspecten van het mechanisme van actie van fluoro-aronskelk-ATP 2 tot hiertoe onduidelijk zijn, veronderstelt men dat de gevolgen bij DNA, RNA en de eiwitsynthese allen tot remming van de celgroei met remming van DNA-synthese bijdragen die de dominante factor zijn.
Bovendien hebben de studies in vitro die blootstelling van chronische lymphocytic leukemielymfocyten aan een 2F-aronskelk-de fragmentatie en de celdood van trekkers uitgebreide DNA kenmerkend van apoptosis getoond.
Pharmacokinetic eigenschappen
Plasma en urinefarmacokinetica van fludarabine (2F-aronskelk-a)
De farmacokinetica van fludarabine (2F-aronskelk-a) is bestudeerd na intraveneus beleid door snelle hapinjectie, infusie op korte termijn en na ononderbroken infusie van fludarabinefosfaat (Fludarabine, 2F-aronskelk-ampère). 2F-aronskelk-aangetoond een gelijkaardig pharmacokinetic profiel in chronische lymphocytic leukemie.
Geen duidelijke correlatie werd gevonden tussen 2F-aronskelk-farmacokinetica en behandelingsdoeltreffendheid in kankerpatiënten. Nochtans, wezen het voorkomen van neutropenia en hematocrit de veranderingen erop dat de cytotoxiciteit van fludarabinefosfaat hematopoiesis op een dose-dependent manier indrukt.
Distributie en metabolisme
Na enige 2F-aronskelk-dosisinfusie van 25 mg-2F-aronskelk-ampère per m ² aan chronische lymphocytic leukemiepatiënten 30 minuten, bereikte gemiddelde maximumconcentraties in het plasma van microM 3.5 tot 3.7 aan het eind van de infusie. 2F-aronskelk-corresponderen niveaus na de vijfde dosis getoond een gematigde accumulatie met gemiddelde maximumniveaus van microM 4.4 tot 4.8 aan het eind van infusie. Tijdens een programma van de 5 dagbehandeling, de niveaus van een 2F-aronskelk-plasmatrog die met een factor van ongeveer 2 worden verhoogd. Een accumulatie van 2F-aronskelk-a over verscheidene behandelingscycli kan worden uitgesloten. De Postmaximumniveaus rotten in drie regelingsfasen met een eerste halveringstijd van ongeveer 5 minuten, een middenhalveringstijd van 1 tot 2 uren en een eindhalveringstijd van ongeveer 20 uren.
Een interstudy vergelijking van 2F-aronskelk-farmacokinetica resulteerde in een gemiddelde totale plasmaontruiming (CL) van 79 mL/min/m ² (2.2 mL/min/kg) en een gemiddeld volume van distributie (Vss) van 83 L/m ² (2.4 L/kg). De gegevens toonden een hoge veranderlijkheid tussen individuen. Na intraveneus beleid van het plasmaniveaus van het fludarabinefosfaat van 2F-aronskelk-a en gebieden onder plasma stegen de krommen van de niveautijd lineair met de dosis, terwijl de halveringstijden, de plasmaontruiming en de volumes van distributie constante onafhankelijke van de dosis die op een dosis lineair gedrag wijzen bleven.
Verwijdering
2F-aronskelk-is de verwijdering grotendeels door nierafscheiding, werden 40 tot 60% van de beheerde intraveneuze dosis afgescheiden in de urine.
Kenmerken in patiënten
De individuen met geschade nierfunctie stelden een verminderde totale lichaamsontruiming tentoon, die op de behoefte aan een dosisvermindering wijzen. De onderzoeken in vitro met menselijke plasmaproteïnen openbaarden geen uitgesproken tendens van een 2F-aronskelk-eiwitband.
•        Cellulaire farmacokinetica van fludarabinetrifosfaat
2F-aronskelk-a wordt actief vervoerd in leukaemic cellen, waarna het rephosphorylated aan het monofosfaat en later aan Di en het trifosfaat is. Trifosfaat 2F-aronskelk-ATP is belangrijkste intracellular metabolite en enige metabolite die wordt gekend om cytotoxic activiteit te hebben. De maximumniveaus 2F-aronskelk-ATP in leukaemic lymfocyten van chronische lymphocytic leukemiepatiënten werden waargenomen bij een mediaan van 4 uren en tentoonstelden een aanzienlijke variatie met een midden piekconcentratie van microM ongeveer 20, waren de niveaus 2F-aronskelk-ATP in leukaemic cellen altijd aanzienlijk hoger dan maximum 2F-aronskelk-niveaus in het plasma die op een accumulatie wijzen bij de doelplaatsen. De incubatie in vitro van leukaemic lymfocyten toonde een lineair verband tussen extracellulair een 2F-aronskelk-blootstelling (product van een 2F-aronskelk-concentratie en een duur van incubatie) en intracellular 2F-aronskelk-ATP verrijking, verwijdering 2F-aronskelk-ATP van doelcellen toonde middenhalveringstijdwaarden van 15 en 23 uren.

AANWIJZINGEN:

Fludarabine is vermeld voor de behandeling van patiënten met B-Cel chronische lymphocytic leukemie die niet aan hebben geantwoord of niet tijdens behandeling met minstens één standaard alkylating-agent gevorderd die regime bevatten.

CONTRA-INDICATIES
Fludarabine is een contra-geïndicat voor in die patiënten die aan fludarabine of zijn componenten overgevoelig zijn en in renally geschade patiënten met creatinineontruiming <30> de veiligheid en de doeltreffendheid van Fludarabine in kinderen niet duidelijk zijn gemaakt.
Zwangerschap
Fludarabine zou niet tijdens zwangerschap moeten worden gebruikt.
De embryotoxiciteitstudies in dieren toonden een embryotoxic en/of teratogenic potentieel aan die een relevant risico voor mensen stellen bij de overwogen therapeutische dosis. Preclinical gegevens bij ratten toonden een overdracht van fludarabinefosfaat en/of metabolites door de feto-placental barrière aan.
Één geval van het gebruik van het fludarabinefosfaat tijdens vroege zwangerschap die tot skeletachtige en hartmisvorming in pasgeboren leiden is gemeld.
De vrouwen van zwanger potentieel zouden moeten worden geadviseerd zwanger vermijden en wordend de behandelende arts onmiddellijk te informeren indien dit voorkomt.
Lactatie
Het is niet geweten of deze drug in menselijke melk wordt afgescheiden.
Nochtans, is er bewijsmateriaal van preclinical gegevens die het fludarabinefosfaat en/of metabolites van moederbloed aan melk overbrengen.
Daarom zou het de borst geven voor de duur van Fludarabine-therapie moeten worden beëindigd.

DOSERING EN AANWIJZINGEN VOOR

Algemene informatie
Verminderde nierfunctie
De dosissen zouden patiënten met verminderde nierfunctie moeten worden aangepast. Als de creatinineontruiming tussen 30 en 70 mL/min is, zou de dosis door maximaal 50% moeten worden verminderd en de dichte haematological controle zou moeten worden gebruikt om giftigheid te beoordelen. Voor verdere informatie zie „Speciale voorzorgsmaatregelen“. De Fludarabinebehandeling is een contra-geïndicat voor als de creatinineontruiming is <30>
Fludarabine zou op parenteraal gebruik moeten worden voorbereid door steriel water voor injectie aseptisch toe te voegen.
Wanneer opnieuw samengesteld met 2 ml steriel water voor injectie, zou de stevige cake volledig in 15 seconden of minder moeten oplossen.
Elke ml van de resulterende oplossing zal 25 mg fludarabinefosfaat, 25 mg mannitol, en natriumhydroxyde bevatten om pH aan 7.7 aan te passen. De pH waaier voor het eindproduct is 7.2 tot 8.2.
Verwerp binnen 8 uren na reconstructie.
Dosering
Fludarabine zou onder de supervisie van een gekwalificeerde arts moeten worden beheerd ervaren in het gebruik van antineoplastic therapie.
Men adviseert sterk dat Fludarabine slechts intraveneus zou moeten worden beheerd. Geen gevallen zijn gemeld waarin paravenously beheerde Fludarabine tot strenge lokale bijwerkingen leidde. Nochtans, moet het onbedoelde paravenous beleid worden vermeden.
Volwassenen
De geadviseerde dosis is het lichaamsoppervlakte van 25 mg/m ² die dagelijks 5 opeenvolgende dagen om de 28 dagen door de intraveneuze route wordt gegeven. Elk flesje moet omhoog in 2 ml water voor injectie worden gemaakt. Elke ml van de resulterende oplossing zal 25 van het fludarabinemg fosfaat bevatten. De dosis zou niet moeten worden overschreden aangezien de strenge neurotoxiciteit kan voorkomen.
De vereiste dosis (die op basis van de het lichaamsoppervlakte van de patiënt wordt berekend) wordt opgesteld in een spuit. Voor intraveneuze hapinjectie is deze dosis verder verdund in 10 ml van fysiologische zout. Alternatief, kan de vereiste dosis die in een spuit wordt opgesteld in fysiologische zout van 100 ml worden verdund en over ongeveer 30 minuten worden gegoten.
Afhankelijk van het behandelingssucces en de draaglijkheid van de drug, zou Fludarabine in chronische lymphocytic leukemiepatiënten tot de voltooiing van beste reactie (volledige of gedeeltelijke vermindering, gewoonlijk 6 cycli) moeten worden beheerd en dan zou de drug moeten worden beëindigd.
Behandeling en verwijdering
Fludarabine zou niet door zwanger personeel moeten worden behandeld.
De procedures voor juiste behandeling en verwijdering zouden moeten worden waargenomen. Aandacht zou aan behandeling en verwijdering volgens richtlijnen moeten worden gegeven die voor cytotoxic geneeskunde worden gebruikt. Om het even welk morserij of afvalmateriaal kan door verbranding worden weggedaan.
De voorzichtigheid zou in de behandeling en de voorbereiding van de oplossing moeten worden uitgeoefend. Het gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt geadviseerd om blootstelling in het geval van breuk van het flesje of andere toevallige morserij te vermijden. Als de oplossing in contact met de huid of de slijmvliezen komt, zou het gebied grondig met zeep en water moeten worden gewassen. In het geval van contact met de ogen, spoel hen grondig met overvloedige hoeveelheden water. De blootstelling door inhalatie zou moeten worden vermeden.

BIJWERKINGEN EN SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN
Bijwerkingen
De gemeenschappelijkste ongunstige gebeurtenissen omvatten myelosuppression (neutropenia, thrombocytopenia en bloedarmoede), koorts, kou en besmetting met inbegrip van longontsteking. Andere algemeen gemelde gebeurtenissen omvatten oedeem, onbehagen, moeheid, zwakheid, randneuropathie, visuele storingen, anorexie, misselijkheid, het braken, diarree, stomatitis en huiduitbarstingen. De ernstige opportunistic besmettingen zijn in patiënten voorgekomen die met Fludarabine worden behandeld. De noodlottigheid ten gevolge van ernstige ongunstige gebeurtenissen is gemeld.
De het vaakst gemelde ongunstige gebeurtenissen en die reacties die met de drug duidelijker verwant zijn worden geschikt hieronder volgens lichaamssysteem. Hun frequenties (gemeenschappelijke >1%, ongewone >0.1%en <1>Fludarabin. De zeldzame gebeurtenissen (<0> Lichaam als geheel
De koorts, de kou, de besmetting, het onbehagen, de zwakheid en de moeheid zijn algemeen gemeld.
Haemic en lymfatisch systeem
De Haematologicgebeurtenissen (neutropenia, thrombocytopenia, en bloedarmoede) zijn in de meerderheid van patiënten gemeld die met Fludarabine wordt behandeld. Myelosuppression kan streng en cumulatief zijn. Kan het verlengde effect van Fludara op de daling van het aantal t-Lymfocyten tot verhoogd risico voor opportunistic besmettingen, met inbegrip van die leiden toe te schrijven aan latente virale reactivering, b.v. progressieve multifocus leucoencephalopathy.
Klinisch zijn de significante auto-immune fenomenen ongewoon in patiënten die Fludarabine (zie „Speciale voorzorgsmaatregelen“) ontvangen.
Metabolische en voedingswanorde
Tumorlysis het syndroom is in patiënten gemeld die met Fludarabine worden behandeld. Deze complicatie kan hyperuricaemia, hyperphosphataemia, hypocalcaemia, metabolische zuurvergiftiging, hyperkalaemia, haematuria, urate crystalluria, en niermislukking omvatten. Het begin van dit syndroom kan door flankpijn en haematuria worden aangekondigd.
Het oedeem is algemeen gemeld.
De veranderingen in lever en alvleesklier- enzymniveaus zijn ongewoon.
Zenuwstelsel
Het coma, de beslagleggingen en de agitatie komen zelden voor en verwarring ongewoon. De randneuropathie is algemeen waargenomen.
Speciale betekenissen
De visuele storingen zijn algemeen gemelde gebeurtenissen in patiënten die met Fludarabine worden behandeld. In zeldzame gevallen, zijn het optische neuritis, de optische neuropathie en de blindheid voorgekomen.
Ademhalingssysteem
De longontsteking komt algemeen in samenwerking met Fludarabine-behandeling voor. De longhypergevoeligheidsreacties op Fludara (long infiltreert/longontsteking/bindweefselvermeerdering) verbonden aan dyspnoe en hoest zijn ongewoon.
Spijsverteringssysteem
De gastro-intestinale storingen zoals misselijkheid en het braken, anorexie, diarree en stomatitis zijn gemeenschappelijke gebeurtenissen. Het gastro-intestinale aftappen, hoofdzakelijk met betrekking tot thrombocytopenia, is in patiënten gemeld die met Fludarabine worden behandeld.
Cardiovasculair systeem
In zeldzame gevallen, zijn de hartverlamming en de aritmie in patiënten gemeld die met Fludarabine worden behandeld.
Urogenitaal systeem
De zeldzame gevallen van haemorrhagic cystitis zijn in patiënten gemeld die met Fludarabine worden behandeld.
Huid en aanhangsels
De huiduitbarstingen zijn algemeen in patiënten gemeld die met Fludarabine worden behandeld.
In zeldzame gevallen kan zich een syndroom stevens-Johnson of een giftige epidermale necrolysis (het syndroom van Lyell) ontwikkelen.
Speciale voorzorgsmaatregelen
Neurotoxiciteit
Wanneer gebruikt bij hoge dosissen in dosis-zichuitstrekkende studies in patiënten met scherpe leukemie, werd Fludarabine geassocieerd met strenge neurologische gevolgen, met inbegrip van blindheid, coma en dood. Deze strenge centraal zenuwstelselgiftigheid kwam voor in 36% van patiënten die intraveneus met dosissen worden behandeld ongeveer vier keer grotere (96 mg/m ² /dag 5 tot 7 dagen) dan de dosis die voor behandeling van chronische lymphocytic leukemie wordt geadviseerd. In patiënten die bij dosissen in de waaier van de dosis worden behandeld die voor chronische lymphocytic leukemie wordt geadviseerd ongewoon voor kwam de strenge centraal zenuwstelselgiftigheid zelden (coma, beslagleggingen en agitatie) of (verwarring). De patiënten zouden dicht voor tekens van neurologische bijwerkingen moeten worden waargenomen.
Het effect van chronisch beleid van Fludarabine op het centrale zenuwstelsel is onbekend. Nochtans, tolereerden de patiënten de geadviseerde dosis, in sommige studies voor vrij lange behandelingstijden, waardoor tot 26 cursussen van therapie werden beheerd.
Geschade staat van gezondheid
In patiënten met geschade staat van gezondheid, zou Fludarabine niet moeten worden gegeven. Dit is vooral voor patiënten met streng stoornis van beendermergfunctie (thrombocytopenia, bloedarmoede, en/of granulocytopenia), immunodeficiency of met een geschiedenis van opportunistic besmetting van toepassing.
Myelosuppression
De strenge beendermergafschaffing, in het bijzonder bloedarmoede, thrombocytopenia en neutropenia, is in patiënten gemeld die met Fludarabine worden behandeld. In een Fase I de studie in stevige tumorpatiënten, de middentijd aan Nadirtellingen was 13 dagen (waaier, 3 tot 25 dagen) voor granulocytes en 16 dagen (waaier, 2 tot 32 dagen) voor plaatjes. De meeste patiënten hadden haematologic stoornis bij basislijn of als resultaat van ziekte of als resultaat van vroegere myelosuppressive therapie. Cumulatieve myelosuppression kan worden gezien. Terwijl chemotherapie-veroorzaakte myelosuppression vaak omkeerbaar is, vereist het beleid van fludarabinefosfaat zorgvuldige haematologic controle.
Fludarabine is een machtige antineoplastic agent met potentieel significante giftige bijwerkingen. De patiënten die therapie ondergaan zouden dicht voor tekens van haematologic en niet haematologic giftigheid moeten worden waargenomen. De periodieke beoordeling van randbloedonderzoeken wordt geadviseerd om de ontwikkeling van bloedarmoede, neutropenia en thrombocytopenia te ontdekken.
Transfusie van bloedproducten
Transfusie-geassocieerde is de ent-tegenover-gastheer ziekte (reactie door de transfused immunocompetent lymfocyten op de gastheer) waargenomen zelden na transfusie van onbestraald bloed in Fludarabine behandelde patiënten. Het fatale resultaat ten gevolge van deze ziekte is gemeld met een hoge frequentie. Daarom zouden de patiënten die bloedtransfusie vereisen en die ondergaan, of die hebben ontvangen, behandeling met Fludarabine bestraald slechts bloed moeten ontvangen.
De letsels van huidkanker
Het omkeerbare verergeren of de gloed omhoog van de reeds bestaande letsels van huidkanker is gemeld in wat patiënten tijdens of afterFludarabinetherapie.
Tumorlysis syndroom
Tumorlysis het syndroom verbonden aan Fludarabine-behandeling is gemeld in patiënten met grote tumorlasten. Aangezien Fludarabine een reactie zodra de eerste week van behandeling kan veroorzaken, zouden de voorzorgsmaatregelen in die patiënten op risico moeten worden genomen om deze complicatie te ontwikkelen.
Auto-immune fenomenen
Ongeacht om het even welke vorige geschiedenis van auto-immune processen of Coombs-levensgevaarlijke teststatus, en soms zijn de fatale auto-immune fenomenen (b.v. auto-immune haemolytic bloedarmoede, auto-immune thrombocytopenia, thrombocytopenic purpora, pemphigus, syndroom van Evans) gemeld om tijdens of na behandeling met Fludarabine voor te komen. De meerderheid van patiënten die haemolytic bloedarmoede ervaren ontwikkelde een herhaling in het haemolytic proces na rechallenge met Fludarabine.
De patiënten die behandeling met Fludarabine ondergaan zouden dicht voor tekens van auto-immune haemolytic bloedarmoede (daling in hemoglobine die met hemolyse en positieve Coombs-test wordt verbonden) moeten worden gecontroleerd. De beëindiging van therapie met Fludarabine wordt geadviseerd in het geval van hemolyse. De bestraalde bloedtransfusie (, zie hierboven) en de adrenocorticoidvoorbereidingen zijn de gemeenschappelijkste behandelingsmaatregelen voor auto-immune haemolytic bloedarmoede.
Verminderde nierfunctie
De totale lichaamsontruiming die van belangrijkste 2-F-aronskelk-plasmametabolite shows een correlatie met creatinineontruiming, op het belang van de nierafscheidingsweg wijzen voor de verwijdering van de samenstelling. De patiënten met verminderde nierfunctie toonden een verhoogde totale lichaamsblootstelling (AUC van 2F-aronskelk-a) aan. De beperkte klinische gegevens zijn beschikbaar in patiënten met stoornis van nierfunctie (creatinineontruiming onder 70 mL/minute).
Daarom als het nierstoornis klinisch, of in patiënten over de leeftijd van 70 jaar wordt verdacht, zou de creatinineontruiming moeten worden gemeten. Als de creatinineontruiming tussen 30 en 70 mL/min is, zou de dosis door maximaal 50% moeten worden verminderd en de dichte haematological controle zou moeten worden gebruikt om giftigheid te beoordelen. De Fludarabinebehandeling is een contra-geïndicat voor, als de creatinineontruiming de bejaarden is <30>
Aangezien er beperkte gegevens voor het gebruik van Fludarabine in bejaarde personen (>75 jaren) zijn, zou de voorzichtigheid met het beleid van Fludarabine in deze patiënten moeten worden uitgeoefend.
Contraceptie
De wijfjes van zwanger potentieel en de mannetjes moeten contraceptieve maatregelen tijdens en op zijn minst 6 maanden na onderbreking van therapie treffen.
Inenting
Tijdens en na behandeling met Fludarabine, zou de inenting met levende vaccins moeten worden vermeden.
Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinisch onderzoek die Fludarabine in combinatie met pentostatin (deoxycoformycin) gebruiken voor de behandeling van vuurvaste chronische lymphocytic leukemie was er een onaanvaardbaar hoge weerslag van fatale longgiftigheid. Daarom wordt het gebruik van Fludarabine in combinatie met pentostatin niet geadviseerd.
De therapeutische doeltreffendheid van Fludarabine kan door dipyridamole en andere inhibitors van adenosine begrijpen worden verminderd.

OPSLAGinstructies: 

In de schaduw stellend, het koude behoud
BLIJF VAN BEREIK VAN KINDEREN WEG.